伊布替尼的功效与作用（伊布替尼多少钱一瓶）

套细胞淋巴瘤（MCL）通常被认为是一种侵袭性淋巴瘤，但有极少部分患者表现出惰性的临床病程，即使不进行强化治疗，也有较长的生存期。近二十年来，多项研究显示存在一种白血病而非淋巴结的MCL（nnMCL）亚型，临床表现主要为脾肿大和白血病表现，而淋巴结无明显肿大，常为惰性病程。这些患者通常具有特殊的生物学特征。从临床角度来看，无症状的惰性MCL患者可以选择观察和等待，直至疾病进展再启动治疗。然而，如何定义这些惰性MCL患者以及如何管理这些患者尚未达成共识。

随着靶向药物的引入，MCL的治疗在过去几年得到迅速发展。目前正在复发或难治MCL（R/R MCL）和初诊MCL患者中探索靶向药物与免疫化疗或其他无化疗的靶向药物的联合治疗方案。基于此，研究者们开展了IMCL-2015研究，旨在通过微小残留病（MRD）驱动的方法限制MCL治疗的持续时间，以评价伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）作为惰性MCL患者前期治疗的可行性。

研究方法

研究者们在未经治疗的惰性MCL患者中开展了一项开放性、多中心、单臂、II期临床研究。在12家研究中心筛选合格的患者，关键入组标准为：年龄≥18岁；根据WHO诊断确诊为MCL，排除胚样变体和/或Ki-67＞30%；既往未接受过抗MCL治疗；无明显症状，且ECOG评分为0或1。患者在第一个周期的第1、8、15和22天接受利妥昔单抗375mg/m²静脉给药，28天为1个周期，共2个周期。伊布替尼以固定连续剂量560mg每日一次口服给药，如果持续检测不到MRD（uMRD），则在治疗2年后停药，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

主要研究终点是在意向治疗人群中完成标准治疗12个月患者的完全缓解（CR）率。次要研究终点包括IR联合治疗的安全性和耐受性、总缓解（ORR）和uMRD率、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。

研究结果

1 患者特征

该研究在2016年6月7日至2019年12月10日在12家医疗中心入组了50例未经治疗的惰性MCL患者，患者接受IR联合治疗。患者基线特征总结见表1，从诊断至治疗的中位时间为7.9个月。49例可提供详细资料患者的组织学、遗传学和分子学数据详见表2。在有白血病临床表现、伴或不伴脾肿大或小淋巴结的患者中，68%具有nnMCL特征。患者的研究流程详见图1。数据截止日期为2021年5月28日，研究第一阶段于2017年4月完成15例患者的招募，当6例患者达到CR且未出现提前停药时，继续招募完成最初计划的50例患者。43例患者接受了8次预期剂量的利妥昔单抗治疗，7例患者仅接受了4-7次剂量的利妥昔单抗治疗。6例患者进行了伊布替尼剂量降低，4例患者提前停药；在1年时，仍有46例患者正在接受伊布替尼治疗。

表1：IMCL-2015研究患者的基线情况

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表2：IMCL-2015研究中49例资料可用的MCL患者的组织学、遗传学和分子学特征

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图1：IMCL-2015研究流程图

2 患者疗效

纳入该研究的患者接受12个周期治疗后，46例患者疗效可评价，其余4例患者在1.6至5.5个月的持续治疗期间提前停药。整体而言，所有患者的ORR为84%（95%CI，74-94%），CR率为80%（95%CI，69-91%）。根据分子亚型和TP53突变状态对患者进行亚组分析的缓解率情况详见表3。46例可评价疗效的患者完成标准治疗12个月后，PB中uMRD率为87%（95%CI，77-97%），BM中uMRD率为65%（95%CI，51-78%）。

表3：根据患者分子亚型（nnMCL或cMCL）和TP53突变状态，完成标准治疗12个月后的缓解情况

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3 患者预后

在末次随访时4例患者在疾病进展之前，PB中持续或再次出现可检测的MRD。存活患者中位随访36个月后，预估的36个月时PFS率为93%（95%CI，86-100%；图2A）。仅MIPI和TP53突变状态是影响患者PFS的因素，而不同分子亚型（nnMCL vs cMCL）、基因组复杂性（图2B-2E）或完成标准治疗12个月时的MRD状态对患者的PFS无影响。患者36个月时的无事件生存（EFS）率为76%（95%CI，64-89%；图2A）。患者36个月时的OS率为92%（95%CI，84-100%；图2A）。MIPI和TP53突变状态也是影响患者OS的因素。本研究共纳入6例伴TP53突变的患者，5例患者治疗后达到CR，其中4例患者达到uMRD，2例患者按照方案停用伊布替尼。除1例患者外，所有患者最终均MRD均转化为可检测；在3例患者中观察到临床疾病进展。伴与不伴TP53突变患者的中位PFS分别为38.5个月（95%CI，37-39%）vs未达到（P=0.0001；图2C）。TP53突变患者的中位OS显著低于TP53野生型患者（P=0.0002）。

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图2：IMCL-2015研究中的生存期

4 患者安全性

该研究中患者最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为腹泻（38%）、中性粒细胞减少症（36%）、疲乏（32%）、上呼吸道感染（24%）、恶心（22%）和动脉高血压（20%）（详见表4）。≥3-4级AE主要为血液学毒性（22%）。

表4：IMCL-2015研究患者治疗相关AE情况

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研究结论

该研究表明，在惰性MCL中，采用MRD监测驱动限制治疗时间后，前期IR联合治疗在CR和uMRD方面具优异的疗效。

参考文献：

Eva Giné, Fátima de la Cruz, Ana Jiménez Ubieto, et al. Ibrutinib in Combination With Rituximab for Indolent Clinical Forms of Mantle Cell Lymphoma （IMCL-2015）: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial. J Clin Oncol. 2022 Jan 14;JCO2102321.

审校：Quinta

排版：Wenting

执行：Wenting

(2022-06-19 18:39:57)

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