印度产伊布替尼胶囊(印度的伊布替尼有效果吗)

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套细胞淋巴瘤 (Mantle cell lymphoma,MCL) 是一种由形态一致的、小到中等大的、核型不规则的、具有CCND1基因异位的淋巴样细胞组成的B细胞非霍奇金淋巴瘤,约占所有淋巴瘤的6%。近年来,随着新药的涌现及诊疗水平的提升,MCL的整体诊治得以规范化,延长了患者的生存期。但是大部分患者仍面临疾病复发或难治困境,预后不良,亟需有效低毒药物以加深疾病缓解深度。

为深入了解淋巴瘤治疗策略,把握淋巴瘤领域前沿新药进展,本期[Wed-淋巴瘤快讯]为大家带来的是MCL专题,医脉通诚邀北京大学第三医院景红梅教授分享MCL治疗策略,以及MCL领域靶向治疗新药进展,以飨血液同仁。

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疾病分层,助力MCL规范化治疗

MCL的治疗目标是尽可能延长患者生存。在MCL的治疗中,应考虑患者年龄、病史、合并症等情况,对患者进行分层以指导后续精准个体化治疗。

MCL主要分为经典型套细胞淋巴瘤、白血病样非淋巴结性套细胞淋巴瘤和原位套细胞瘤变(ISMCN),其中后两类亚型由于病情进展缓慢且不可治愈,参照惰性淋巴瘤的治疗原则,可能不需要马上开始治疗,在有治疗指征时才需要治疗1

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“靶”握先机,推动初治MCL疗效升级

对于需要治疗的初治MCL,I期或II期连续病灶(非大包块)患者,可以考虑受累野放疗(ISRT)或非强免疫化疗方案进行治疗,II期非连续病灶患者则不建议放疗。而对于II期大包块及III-IV期(非惰性)患者,建议分层治疗。对于年轻且体能状态良好,适合自体造血干细胞移植(ASCT)患者,可联合使用靶向药物及强化疗方案以提升缓解深度,并优先考虑后续ASCT,延长患者生存;对于老年且体能状态不佳,不适合ASCT患者,建议使用非强化疗方案或参加临床试验2以延长缓解持续时间。非强化疗方案优先推荐耐受性较好的苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)、利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)等方案。

随着靶向新药联合方案的到来,为初治MCL患者带来了更多治疗选择。BTK是BCR信号通路的关键酪氨酸激酶,其异常活化与B细胞肿瘤的发生发展密切相关,BTK抑制剂对于多种B细胞肿瘤,例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、MCL及弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等疗效显著3阿可替尼是新一代BTK抑制剂,极大的提高了BTK的靶点选择性且对其他激酶抑制性低,有助于降低药物脱靶效应及不良反应的发生4。阿可替尼联合维奈克拉和利妥昔单抗(AVR)三药联合方案治疗初治老年MCL的多中心、开放性Ib期临床研究初步结果显示,21例患者经过6个周期治疗后,总缓解率(ORR)高达100%(95%CI,83.9-100),完全缓解(CR)率为90%(PET/CT评估,95%CI, 69.6-98.8),中位缓解持续时间(DOR)为19个月,中位无进展生存期(PFS)及总生存(OS)均未达到。安全性良好,未观察到剂量限制性毒性(DLT),患者对三药联合方案的耐受性良好5

BTK抑制剂与其他联合方案的使用也在探索中,研究显示,BR方案与BTK抑制剂的联合有助于进一步改善患者生存预后。一项初步研究共纳入14例初治MCL患者,排除2例。给予BR联合阿可替尼后再使用阿糖胞苷联合利妥昔单抗(R-ABC)。在所有可评估的12例患者中,ORR和CR率分别为83%和75%;中位随访9个月,无患者复发。在安全性方面,无出血或治疗相关死亡事件发生6

另一项Ib期临床研究共纳入18例初治MCL及20例复发难治性(R/R) MCL,接受阿可替尼联合BR方案,中位随访分别为17.6和14.2个月,初治患者ORR为94%(95%CI, 73-100),CR率为72%,中位DOR及PFS均未达到;R/R队列中,患者ORR为80%(95%CI, 56-94),CR率为65%,中位DOR及PFS分别为15个月和16.6个月,显示了BR联合阿可替尼的良好疗效,进一步支持该方案在初治MCL中的III期临床探索7。一项正在进行的临床多中心III期试验(ACE-LY-308)旨在评价与BR相比,阿可替尼联合BR方案在初治MCL一线非强诱导化疗方案中的有效性及安全性,期待进一步临床数据的更新,为初治MCL患者带来更多临床获益。

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全力以“复”,探索R/R MCL未来之路

MCL目前仍无法治愈,一线治疗缓解维持时间较短,复发率较高,随着治疗线数的增加,患者的治疗选择及治疗难度增加,缓解率及生存期逐渐下降。近年来,随着靶向治疗药物的应用,一定程度上改善了R/R MCL患者的预后,但大部分患者仍面临复发/难治困境,亟需新药物以延缓MCL进展,延长患者生存。BTK抑制剂的应用改善了R/R MCL治疗模式,目前NCCN指南对于R/R MCL的治疗,优先推荐BTK抑制剂阿可替尼、伊布替尼和泽布替尼单药、BTK抑制剂联合利妥昔单抗以及来那度胺联合利妥昔单抗。BR、硼替佐米等方案可结合患者既往药物使用等情况进行选择。

作为新一代新型BTK抑制剂,阿可替尼的在R/R MCL中的疗效及安全性是一直以来临床研究关注的热点。阿可替尼单药治疗R/R MCL的ACE-LY-004研究作为其被美国食品药品监督管理局FDA)批准用于治疗MCL的数据支持,这项II期研究共纳入124例中位年龄为68岁的老年R/R MCL患者,中位随访38.1个月,所有患者的ORR为81%,CR率为48%,中位DOR为29个月,中位PFS和OS分别为22个月和59.2个月(95%CI 36.5-NE,见下图)。在安全性方面,最常见的不良事件主要为1级或2级,未发生房颤事件8基于阿可替尼良好的疗效及可控的安全性获得2022V1版NCCN指南的优先推荐用于治疗R/R MCL患者

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专家点评

MCL是一类兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性及惰性淋巴瘤的不可治愈性的B细胞淋巴瘤亚型,多发于老年男性患者,结外侵犯较为常见9。对于MCL的分层治疗,需要结合疾病亚型和分期、肿瘤负荷、年龄、合并症等对患者进行综合评估,平衡治疗方案的疗效及安全性,选择最适合患者的治疗方案。在MCL一线治疗中,评估患者分期、年龄及是否适合移植等情况,选择适合患者的诱导化疗/放疗及维持治疗方案。

随着新型靶向相关临床研究成果的相继发表,精准靶向时代已经到来,初治和R/R MCL患者拥有了更多选择。阿可替尼用于初治MCL患者的临床研究表明,阿可替尼作为新一代BTKi,联合维奈克拉和利妥昔单抗,或联合BR方案均显示出显著的疗效和良好的安全性。对于R/R MCL,靶向治疗药物BTKi(±利妥昔单抗)仍是NCCN及CSCO指南中的优先推荐,其中,凭借阿可替尼良好的疗效和可控的安全性,2022V1版NCCN指南优先推荐其用于治疗R/R MCL患者。新一代BTKi阿可替尼,为MCL患者带来深度缓解,助力患者生存期延长,其在MCL及其他领域(CLL、DLBCL等)的临床探索也正在进行中,期待更多研究数据的更新,为更多淋巴瘤患者带来新希望!

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景红梅 教授

  • 主任医师、教授、博士生导师

  • 北京大学第三医院血液科主任

  • 中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员

  • 中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员

  • 中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员

  • 中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

  • 中华医学会血液分会诊断学组委员

  • 中国医师协会血液分会委员

  • 专业方向:淋巴系统肿瘤

参考文献:

[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南2021[M]. 北京: 人民卫生出版社,2021. 130-139.

[2] NCCN Guidelines 2022.Version 1. B-Cell Lymphomas.

[3] Valla K, Flowers CR, Koff JL. Targeting the B cell receptor pathway in non-Hodgkin lymphoma. Expert Opin Investig Drugs. 2018 Jun;27(6):513-522. doi: 10.1080/13543784.2018.1482273.

[4] Vitale C, Gibbons JL, Ferrajoli A. Targeted Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical Utility of Acalabrutinib. Onco Targets Ther. 2021 Dec 29;14:5507-5519. doi: 10.2147/OTT.S303060.

[5] Michael Wang, et al. 2021 ASH Annual Meeting Poster 2416.

[6] Daniel Guy, et al. Blood, Volume 136, Supplement 1, 2020, Pages 8-9.

[7] Phillips Tycel, et al. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia, Volume 19, S317.

[8] M.Wang, et al.2021 ICML Poster 146.

[9] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中国抗淋巴瘤联盟.套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,37(9):735-741.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.09.002.

编辑:Irena

排版:Wenting

执行:Wenting

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